간경변 병태를 제거해 주는 항응고제(Warfarin)의 작용 원리

간경변 병태를 제거해 주는 항응고제(Warfarin)의 작용 원리

간경변 병태를 제거해 주는       항응고제(Warfarin)의 작용 원리           [그림] 울퉁불퉁 솟아오른 것이 섬유로 꽁꽁 뭉쳐져 경화된 것을 간경변이라 한다.           이러한 곳은 혈류가 통하지 않아 간기능을 수행 못한다.           이러한 경화된 곳이 간의 90%를 차지하면 간기능은 완전 중단된다.           간은 어느 곳이나 동일한 기능을 수행하므로 90%가 경화되기까지는           건강을 유지할 수 있다         지금까지 약이 없었던 간 경변 섬유화 증상을   항응고제 Warfarin 이 근본적으로 치료해 줄 수 있다     이는 영국 Imperial 의대 연구팀이 밝혀낸 것으로   혈전학 전문지 최신호를 통해 발표된 내용이다                 [그림] 간염에 걸리면 간세포가 파괴되기 시작한다.           간염이 오래가면 간세포가 파괴되지 않으려고 섬유질을 만들어내어           간염 세포 부위를 동여매게 된다. 이를 간경변이라 하며           간경변이 오래가면 영원히 파괴되지 않는 간암으로 변한다.           간경변 간경화 간섬유화         바이러스 간염이든 기타 간염이든   염증으로부터 벗어나기 위해 발버둥치면서   세포가 파괴되지 않도록 갖은 애를 쓴다                   그러나 더 이상 버티기 어려워지면   섬유질을 만들어 내어 자신을 꽁꽁 묶어 버린다         [그림] 지방간이든 바이러스 간염이든 만성화되면 간경변으로 악화되고           간암으로 악화될 수 있다              꽁꽁 묶여진 간세포는 혈류가 전혀 통하지 않으므로   바이러스도 죽어버리지만 모든 기능이 없어져버린   생명없는 벽돌장 같은 역할만 하게 된다   이를 간의 섬유화 즉 간경화, 간경변 상태라 한다                 [그림] 간세포가 파괴되지 않도록 스스로가 섬유질을 만들어내는 과정은           혈액이 응고되는 과정과 동일하다는 것이 입증되었다            [그림] 섬유화 과정은 응고 과정과 동일하며 간과 폐와 신장등 모든 조직에서             일어날 수 있다            간 섬유화 과정은 혈액 응고 과정         간의 섬유화 과정은 폐나 신장의 섬유화 과정과 동일하다   놀랍게도 혈액이 응고되어 혈전이 형성되는 과정도 동일하다   이러한 병태 생리는 오래 전부터 빈번히 발표되어 왔다           [그림] Thrombin 은 용성 섬유질 Fibrinogen을 불용성 섬유질 Fibrin으로 변화시킨다                       혈전 형성 효소 thrombin           Thrombin 은 혈전을 형성시키는 핵심 효소이다   섬유소(Fibrin)를 만들어 내어 혈액을 괴화한다   마치 짚을 진흙에 섞어 넣어 벽돌을 만드는 것과 같다   이 Thrombin 이 간에서는 간을 경화시킨다   미세 트톰빈(Micro thrombin)이 미세 혈류를 감소시켜   조직 빈혈을 유발하고 섬유화를 일으키기 시작한다             [그림] 간 세포막에는 간세포가 상해를 입으면 thrombin이 결합하는           수용체 PAR1이 존재한다. 이 수용체가 Thrombin 에 의해 자극을 받으면           간세포내에 섬유질(Fibrinogen)을 축적하기 시작한다. 또한 이 섬유질은           Thrombin 에 의해 Fibrin으로 변한다            Thrombin 수용체 PAR1         간의 성상 세포(stellate cell) 막에는 Thrombin이 결합하여 자극하는     수용체(PAR1= protease activated receptors)가 존재한다   이 수용체가 자극을 받으면 용성섬유질(Fibrinogen)이 축적되기 시작한다                             Thrombin은 맨 먼저 간 성상 세포(stellate cell) 막에 있는   수용체(PAR1)을 자극하여 섬유질을 축적한다                     Thrombin은 다시 이 Fibrinogen 을 불용성 Fibrin 으로 변화시켜   단단한 밧줄로서 세포를 동여매게 한다           [그림 1] Warfarin 투여 후 2주째 4주째 섬유화 억제력이 현저함을 나타내고 있음 A: Warfarin 투여군 B: 대조군 C: 응고 과정 억제 유전자를 제거한 쥐                             Thrombin 생성을 억제하는 Warfarin           항응고제 Warfarin 은 바로 이 트톰빈(Thrombin) 을   만들어 내지 못하게 한다는 것은 주지의 사실이다                       Dipyridamol, Heparin 등도         항혈전 항응고제로 사용되고 있는 Heparin, Dipyridamol 도   Warfarin 처럼 간 섬유화를 억제한다는 사실이 발표된 바 있다           [그림] Warfarin 투여 군은 간 경변 섬유화를 현저히 억제 A: Warfarin 투여군 B: 대조군 C: 응고 과정 억제 유전자를 제거한 간 조직       4주만에 5배 차이         Warfarin 의 간 경변화 억제 작용은   4주 투여만으로   대조군에 비해 조직 형태 변화 억제가 5배   섬유화 형성 억제가 1.5배로 나타났다 (Rat liver tissue)             4주째 조직 변화     4주째 섬유화 %     대조군   4%       2.75   Warfarin 투여군   1.75     1.84                         [그림] Warfarin 투여군은 섬유소 원료 생성 유전자 발현을 40% 억제           C57BL/6; 간세포 제조군           FV Leiden : 응고 과정 억제 유전자를 제거한 쥐의 간                   Fibrin원료 콜라겐 합성도 억제       Warfarin을 투여하면 유전자에 작용하여   Fibrin의 원료인 Pro-collagen typer1 생성을 40%나 억제한다     [근거] 2008 August 1 Journal of Thrombosis and Haemostasis Volume 6, Issue 8, Pages 1336-1343; Coagulation status modulates murine hepatic fibrogenesis: implications for the development of novel therapies Q. M. ANSTEE*, R. D. GOLDIN*, M. WRIGHT†, A. MARTINELLI*, R. COX‡ and M. R. THURSZ* *Faculty of Medicine, Imperial College, London ;   †Southampton General Hospital, Southampton ;   ‡MRC Mammalian Genetics Unit, MRC Harwell, Oxfordshire, UK; Department of Academic Medicine, 10th Floor, QEQM Building, St Mary┖s Hospital, Praed Street, London, W2 1PG, UK. Tel.: +44 20 788 67694; fax: +44 20 7402 2796. E-mail: q.anstee@imperial.ac.uk